Mis haruldast haigust põeb väike Annabel, kelle raviks USAs aitasid eestlased kokku tohutu summa, mida see maailma kalleim ravim tegema peaks ja miks see rohi ometi nii kallis on?
Neile küsimustele vastab oma blogis “Sinu terve laps” perearst Piret Rospu.
Spinaalne lihasatroofia
Spinaalne lihasatroofia (SMA – spinal muscular atrophy) on harvaesinev geenihaigus, mida esineb umbes ühel lapsel 10 000-st. SMA-ga seotud geenimutatsioone kannab umbes iga viiekümnes inimene, aga ühe vigase geenikoopia kandjad on terved. Tegelikult on igal inimesel üks-kaks potentsiaalselt eluohtlikku haigust tekitavat retsessiivset geenimutatsiooni (1). Haigus tekib siis, kui vigane geenivariant päritakse nii emalt kui isalt ja kaks vigast geeni saavad kokku (autosoom-retsessiivne pärilikkus). Just nii juhtus Annabeliga.
SMA ei ole tegelikult ainult üks haigus vaid grupp sarnaseid, kuid mõnevõrra erineva kuluga haigusi. Kõige sagedasemad tüübid on SMA tüüp I, mis algab imikueas ja kulgeb võrdlemisi kiiresti; SMA tüüp II, mis algab imikueas, aga kulgeb aeglasemalt; SMA tüüp III, mis algab lapseeas ja kulgeb pigem aeglaselt. Teistest erinev on SMA tüüp IV, mis algab täiskasvanueas ja kulgeb päris aeglaselt, see haigus põdejate eluiga ei lühenda. SMA tüüpide I-III põhjuseks on defekt viiendas kromosoomis.
SMA tüüp I avaldub lihasnõrkuse ja lihaste kõhetumisena, enamasti on lihasnõrkus märgatav juba kolme esimese elukuu jooksul. Järjest süvenev lihaste lõtvus kujuneb jäsemetes, hingamis- ja neelamislihastes. Päriselus näeb see välja sedasi, et kui last kätest üles tõmmata, ei suuda ta pead tõsta ega hoida ja pea jääb rippuma. Kui beebit rindkerest hoides püstiasendisse tõsta, ei suuda ta oma kätega kehaasendit aidata, vaid tahab läbi täiskasvanu käte libiseda. Kui ta kõhuli panna, ei tõsta ta pead, vaid nägu vajub madratsile. Neelamislihaste haaratus toob kaasa nõrga imemisjõu ja neelamisraskused, hingamislihaste nõrkus muudab vastuvõtlikuks hingamisteede põletike ja röga kogunemise suhtes. Lisaks võivad esineda lihastõmblused (fastsikulatsioonid), esialgu keeles ja hiljem juba ka muudes lihastes. Näolihaste haaratus on minimaalne või puudub üldse – sestap on võimalik ka Annabeli südameid sulatav naeratus.
Tagantjärele tarkusena leitakse umbes kolmandikul lastest, et juba ema kõhus on nad vähe liigutanud ja umbes kaks last kolmest on olnud kohe sündides madala lihastoonusega.
Haigete intellekt ei ole kahjustatud, beebide vaimne ja emotsionaalne areng on eakohane. Teiste SMA tüüpide korral hiljem haigestunud lapsed ja noorukid on pigem isegi üle keskmise kõrgete IQ-dega (2). Samuti ei ole midagi viga nende laste tundlikkusel, st puudutusi, paitust, sooja-külma, maitset, valu ja kõike muud tunnevad nad normaalselt.
Mida varem haigus avaldub, seda kiiremini see surmaga lõppeb, SMA tüüp I korral on elulemuse mediaan seitse kuud (s.t. pooled haigetest elavad vähem ja pooled haigetest elavad kauem kui 7 kuud), 18 kuu vanuses on elus vaid alla 5% lastest. See on põhjus, miks ka Annabeli puhul on korduvalt öeldud, et aeg on kriitilise tähtsusega.
Kuidas SMA tekib?
Spinaalset lihasatroofiat põhjustava geeni nimetus on SMN (survival of motor neuron ehk tõlkes: liigutusi kontrollivate närvirakkude ellujäämiseks vajalik geen). Normaalse SMN-geeni põhjal toodetakse SMN-valku ja närvirakud püsivad elus ja töötavad nagu vaja. Mutatsioon SMN-geenis tähendab, et vajalikku SMN-valku ei suudeta piisavas koguses toota, selle tagajärjel teatavate ainevahetusprotsesside tulemusena tekib närvirakkude hukkumine.
Lihaseid kontrollivate närvirakkude kadumine tähendab, et ajus tekkivad käsklused ei jõua lihasteni, lihased ei saa tööd teha ja tahtlikke liigutusi pole võimalik sooritada. Mida rohkem hukkunud närvirakke, seda enam lihasprobleemid süvenevad. Kui lõpuks hingamislihaste töö tagamiseks ei ole enam piisavalt palju lihaseid alles jäänud, siis on haiguse loomuliku kulu finaal käes.
SMA ravivõimalused
Kasutatud on füsioteraapiat, elektriravi, ortoose ja fikseerivaid vahendeid, hingamisteedest röga väljutamist hõlbustavaid meetmeid, hingamisaparaati jm. Ilmselgelt ei ole neist haiguse kulu pidurdamisel erilist efekti, kuna närvide elus püsimiseks vajalikku SMN-valku lihtsalt pole piisavalt.
Haiguse kulgu reaalselt muutvatest ravimitest esimene on nusinerseen (brändinimega Spinraza), mis sai esimest korda müügiloa 2016. aastal ja mida kasutatakse praegu mitmel pool maailmas. See aitab toota normaalset tagavara-SMN-valku, mis peaks ära hoidma närvirakkude suremise. Ravimit süstitakse otse seljaajuvedelikku, kliinilistes uuringutes on see haiguse kulgu pidurdanud umbes 40-60%-l ravi saanutest (3).
Nusinerseeni võimalike kõrvaltoimete hulka kuuluvad hüübimisrakkude (trombotsüütide ehk vereliistakute) arvu langus, neerukahjustus ja vesipea kujunemine. Võimalik on antikehade teke ravimi vastu ja see nulliks ravimi mõju. Nusinerseen maksab esimesel aastal 750 000 USA dollarit ja igal järgneval aastal 350 000 USA dollarit. Ravimit manustatakse esialgu kahenädalaste intervallidega ja edasi neljakuiste intervallidega.
Teine, uuem viis haiguse kulgu pidurdada on (sügav hingetõmme): onasemnogeen abeparvovek (brändinimega Zolgensma, mis on üsna loogiline, Zol-geen-SMA). Seda plaanitakse kasutada ka Annabelil.
Ravim kujutab endast viirusvektoriga SMN-geeni. Kõlab keeruliselt, aga tegelikult on lihtne. Kasutatud on adeno-seotud viirust (AAV – adeno associated virus), kus on viirus seest tühjaks õõnestatud ja alles on jäetud ainult väline kapsel. Viiruse enda DNA asemele on pandud laboris valmistatud normaalne SMN-geen, mille algusesse on pandud väike jupp (promootor), et raku valkutootvad masinavärgid selle ära tunneksid ja teada saaksid, et nüüd on see koht, kust valgu tootmist alustada.
Ravimit süstitakse lapsele veeni. Viirus liigub kehas ringi, siseneb närvirakkudesse, pakib oma kapsli lahti ja laboris sinna sisse topitud DNA läheb rakutuuma. Nagu ma aru saan, siis see ei ühine närviraku enda DNA-ga vaid püsib eraldiseisvana. Rakutuuma jõudnud DNA põhjal hakatakse tootma normaalset SMN-valku, mis aitab närvirakkudel elus püsida ja oma ülesandeid täita (ajust saadetud korraldusi lihastele edasi anda). Kuna närvirakud elu jooksul ei paljune, arvatakse praegu, et ühekordsest ravimi manustamisest piisabki ja rakku viidud DNA põhjal saab SMN-valku toota kogu elu. Neid närvirakke, mis juba hukkunud on, ravi paraku enam ei taasta – see on teine põhjus, miks Annabeli ravi peab alustama võimalikult kiiresti.
Zolgensmat on uuritud kahes uuringus. Kuna haigus on haruldane, on uuringutes osalenud laste arv ka harjumatult väike. Esimeses uuringus (4) osales 12 last, kes said ravi keskmiselt alla nelja kuu vanusena. Kaks aastat pärast ravimi saamist olid kõik need lapsed elus, ei vajanud hingamisaparaati ja said toitu suu kaudu süüa (s.t. ei vajanud sondiga toitmist). Kolmveerand lastest suutsid ilma toetamata istuda vähemalt pool minutit ja kaks neist suutsid seista ja kõndida ilma kõrvalise abita.
Teine uuring (5) kestab veel, seal osaleb 21 last. Märtsis 2019 oli üks laps ligi kaheksa kuu vanusena siiski haiguse süvenemise tõttu surnud ja üks laps enam uuringus ei osalenud, nii et tema kohta pole edasist teada. Ülejäänud 19 last olid vanuses 9-18 kuud, neist kümme suutsid vähemalt pool minutit ilma toetamata istuda ja 16 last ei vajanud hingamisaparaati.
Ravim sai kasutamiseks heakskiidu USA-s alles tänavu mai lõpus ja see maksab 2,125 miljonit USA dollarit (6). Erinevalt nusinersiinist, mis tähendab pidevat raha kulutamist, arvatakse praegu, et ühekordsest ravimi manustamisest piisab. Kõrvaltoimetest võivad tekkida maksakahjustus, nahakollasus, oksendamine, hüübimisrakkude (trombotsüütide ehk vereliistakute) vähesus.
Miks nii kallis?
Ühest küljest ongi uute ravimite väljatöötamine pööraselt kallis ja aeganõudev protsess, mis võtab aega keskmiselt kümmekond aastat. Kümnest laboris välja töötatud molekulist jõuab loomkatsetesse üks. Kümnest inimkatseteni jõudnud ravimist jõuab lõpuks turule üks. Ja ka apteekidesse jõudes ei ole veel midagi kindlat: viimastel aastakümnetel turustamisloa saanud ravimitest on päris mitmed tagasi tõmmatud, sest igapäevases kasutamises on leitud, et kasude ja ohtude suhe on omavahel paigast ära. Või ei võta arstid uusi ravimeid omaks ja rohud jäävad tolmu koguma. Või on päris viisakas ravim, aga tulevad peale uuemad ja tõhusamad või ohutumad või mingite lisaboonustega (näiteks diabeediravimid, mis vähendavad ühtlasi südamepuudulikkuse tõenäosust), mis varasemad juba turult välja tõrjuvad.
Teisest küljest ongi uute bioloogiliste ravimite tootmine kallis lõbu, viirusvektoritel baseeruvaid geeniteraapia ravimeid on küll maailmas ka teisi, aga ei saa öelda, et oleks just liiga palju kogemust niisuguste asjadega. Zolgensma tootmine iseenesest toimub suures jaos Sloveenias ja 90% ravimi tootmise kuludest lähevad just viirusvektori puhastamisele ja ohutuse tagamisele.
Kolmandaks siiski tundub, et ravimi hinnale on ka päris kõvasti juurde keevitatud. Kui vaadata teisi geeniteraapia ravimeid, näivad hinnad jäävat sinna mõnesaja tuhande dollari kanti (brändinimed nt Imlygic, Luxturna). Hiinlastel on üks üle viieteist aasta vana viirusvektoriga vähiravim, mis maksab nähtavasti alla 400 dollari (brändinimi Gendicine). Isegi CAR-T ravimid, kus patsiendilt võetakse T-rakke, neid laboris modifitseeritakse ja siis patsiendile tagasi kantakse, saadakse mõnesaja tuhande dollari või vähemalt alla miljoniga valmis (brändinimed nt Kymriah, Yescarta).
Samas on mõne aasta tagant näide, kus üks omaaegne maailma kalleim ravim tõmmati turult tagasi, sest selle tootmine (või tootmismehhanismide käigus hoidmine) oli liiga kallis ja ravimitootja jaoks tähendas rohu kokku korjamine 2 miljoni dollari suurust kokkuhoidu võrreldes sellega, et 1 miljon dollarit maksvat ravimit edasi toota. Neid haigeid oli lihtsalt liiga vähe, et see ärimudel ennast ära tasunud oleks. Selle ravitava geenihaiguse (lipoproteiini lipaasi defitsiit) esinemissagedus oli 1 juht miljoni inimese kohta, seega 100 korda haruldasem kui SMA.
Palju edu, Annabel!
Kuna nii nusinerseen kui onasemnogeen abeparvovek on mõlemad väga uued ravimid, ei ole nende kohta teada pikaajalisi ohutusandmeid ega ka seda, mis ravitud lastest edasi saab. Seda enam on vaja, et kõik pöidlaid peos hoiaks, et Annabelil hästi läheks! Ja Annabeli vanematele soovin väga-väga palju jaksamist!
Viited
1. ImGao Z, et al. An estimate of the average number of recessive lethal mutations carried by humans. Genetics. 2015 Apr;199(4):1243-54. doi: 10.1534/genetics.114.173351.
2. von Gontard A, et al. Intelligence and cognitive function in children and adolescents with spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. 2002 Feb;12(2):130-6.
3. Neil EE, et al. Nusinersen: A Novel Antisense Oligonucleotide for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy. J Pediatr Pharmacol Ther. 2019 May-Jun;24(3):194-203. doi: 10.5863/1551-6776-24.3.194.
4. Al-Zaidy S, et al. Health outcomes in spinal muscular atrophy type 1 following AVXS-101 gene replacement therapy. Pediatr Pulmonol. 2019 Feb;54(2):179-185. doi: 10.1002/ppul.24203.
5. FDA package insert.
Allikas. virtuaalkliinik.ee
